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郑恩智,超千人最长随访,肺癌二线治疗免疫完胜!

郑恩智

来源:奇点网

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四年前,靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂ipilimumab治疗黑色素瘤的数据,第一次让世人见识了免疫治疗的“超长待机”能力1。

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两年前,我们又在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的身上看到了免疫治疗的威力。

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在2017美国癌症研究协会(AACR)年会上,CheckMate-003研究的5年随访数据曾惊艳全?。鹤芴謇纯?,接受PD-1抗体nivolumab治疗的晚期NSCLC患者五年生存率为16%2。后来在肿瘤免疫领域常常被提到的“5年生存率16%”的说法正是来源于此。

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快来围观“5年生存率16%”就出自上图

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这个数据意味着什么呢?我们得先看看美国国立癌症研究所统计的2008年到2015年的数据:晚期NSCLC患者5年生存率只有5%左右3。

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接受nivolumab治疗的晚期NSCLC患者五年生存率是历史数据的3倍多。

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不仅如此,研究人员还从CheckMate-017/057这两个3期临床研究中发现,相比于接受多西他赛化疗的患者而言,接受nivolumab治疗的患者长期获益更大4。

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取得上面的研究成果,不仅没有让研究人员止步,反而激发了他们的好奇心和热情:在更大的患者群体中历经更长的随访时间,上面的研究成果还能再现吗?

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答案就在上个月终于揭晓了!

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正是在上个月,今年的AACR年会上,17所研究机构联合发布了迄今为止规模最大、随访时间最长的PD-1抗体治疗研究5。

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研究者汇总了CheckMate-003/063/017/057四个临床试验的长期随访数据。在这总计1100名患者中,54%的患者在接受nivolumab治疗前接受过一线治疗,甚至有9%的患者接受过4线及以上的治疗。而在CheckMate017/057汇总分析中,接受nivolumab和多西他赛治疗的患者分别有80%和82%之前接受过一线治疗。

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即使是在如此庞大的人群中,接受nivolumab治疗的患者,4年总体生存率依然能保持在14%的水平。此外,还可以在下图看到,从第3年开始,患者的生存即进入平台期,获益持续存在。

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在这一超大规模超长随访分析中,nivolumab的“战斗天使”特性展现无遗:landmark分析显示,在多西他赛治疗的6个月之内,病情达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者,其4年总体生存率仅为12%;而nivolumab组竟达到惊人的58%,是多西他赛治疗组的近5倍。(看到这个数据是不是很好奇landmark分析是什么?后面会告诉你。)

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Nivolumab的表现依然坚挺,经受住了大样本量的检验。

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这次的汇总分析纳入的是此前4项nivolumab重要的研究。1期研究CheckMate-003早在2008年开始,在多个实体瘤中确定了nivolumab的最优临床使用剂量为3mg/kg2,6。紧接着的2期临床研究CheckMate-063,再次验证7。

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而CheckMate-0178和CheckMate-0579则是2012年同期开展的3期临床研究,分别针对鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC患者,化疗组患者接受多西他赛治疗。这两个研究均证实,接受nivolumab治疗的患者,总生存显著优于多西他赛化疗。

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上面那些里程碑式的临床研究成果,都发表有一段时间了,如今那些患者还好吗?这就是本次megacurve这个超大患者群体数据分析想要了解的。

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前面已经介绍过,在这累计人数超千人、最短随访时间长达51.6个月的四个临床研究中,接受nivolumab治疗的患者4年总生存率依然能达到14%,殊为不易。

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由于化疗对照设置在CheckMate-017/057这两个3期临床研究中,要比较nivolumab与多西他赛化疗治疗效果之间的差异,就得分析这两个3期临床研究的长期随访数据。

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结果是这样的:多西他赛化疗组的4年总生存率只有5%,还是一如既往的低;而nivolumab治疗的患者4年总生存率达14%,与总体分析的一致性保持得很好。

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接下来研究人员思考的问题是:在接受nivolumab治疗和多西他赛化疗的群体中,不同的响应类型与患者的长期生存获益之间是什么样的关系?

, jie xia lai yan jiu ren yuan si kao de wen ti shi: zai jie shou nivolumab zhi liao he duo xi ta sai hua liao de qun ti zhong, bu tong de xiang ying lei xing yu huan zhe de chang qi sheng cun huo yi zhi jian shi shen me yang de guan xi?

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为了更科学地回答这个问题,本次分析引入了landmark界标分析方法10。这一方法早在1980年代就开始普遍使用,最初是在移植领域研究中发现,试验组患者需要熬过治疗等待期,期间不能有任何事件,这样的患者本身就可能存在“优势”。

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相似的,长期随访中最终发生了“响应”的患者也是如此。这种“time-to-response”偏倚的存在会错误地利于缓解人群的生存状况。

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而定义一个“界标”,规定在这个时间点之前死亡的患者不纳入后续分析,在界标时间点之后响应的患者也不纳入后续的分析就能有效减少这种偏倚11。这样一来,试验组和对照组就可以在公平的条件下比拼治疗效果了。\xa0\xa0

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这也是本研究引入landmark分析的初衷。

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研究人员通过分析CheckMate-017/057数据发现,患者对nivolumab治疗和多西他赛化疗的响应,绝大部分在治疗的前6个月内显现。因此,将治疗后的第6个月作为landmark点是合理的。

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引入landmark点之后,研究人员根据患者对治疗的响应程度,将两组患者都分成完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)四种类型。

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看到数据的研究人员应该跟奇点糕一样震惊。

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对于那些CR和PR的患者而言,4年生存率高达58%,这意味着,只要晚期NSCLC患者在治疗的前6个月响应nivolumab的治疗,大多数患者都能安然生存4年以上,这是接受多西他赛化疗治疗的近5倍!

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而且,对于这部分患者而言,多西他赛化疗的中位持续响应时间仅为半年,nivolumab治疗的长达2年,“超长待机”能力再次得到展现。

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甚至那些对nivolumab治疗不响应,但保持病情稳定的患者,他们的4年生存率也高达19%,这个数据竟然是多西他赛化疗治疗的近10倍!

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这个数据让人有些意外,因为我们习惯认为,对于治疗之后肿瘤体积不变,病情保持稳定的患者而言,他们是不能从免疫治疗中获益的。这组数据说明,SD患者不仅能获益,而且与化疗相比,获益程度超乎想象。

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现在看来,只要在6个月的治疗之内,病情不再进展,就有从免疫治疗中获益的希望——不进展,即获益。实际上,在我们之前单独介绍过的CheckMate-003研究中,nivolumab治疗后长期随访到5年的16名患者中就有两名是SD的患者,直至末次研究数据库锁定之时他们的病情仍处于缓解状态。

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还有一个值得关注的现象是,接受nivolumab治疗的CR/PR和SD的患者,即使最终病情进展,那些进展的患者3年生存率仍分别为26%和13%,都是多西他赛化疗对应分组的2倍。这也表明,从免疫治疗中获益的患者,即使最终病情进展,相对于化疗而言,恶化速度也比较缓慢。

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这些不同反应类型的患者数据表明,我们再也不能单纯用化疗、靶向治疗时代的客观缓解率来衡量免疫治疗的疗效。毕竟,从作用机制上讲,免疫治疗与化疗和靶向治疗有天壤之别。

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据了解,这也是首次在如此庞大的晚期NSCLC患者群体中证实,与多西他赛化疗相比nivolumab给患者带去的益处更持久——一旦有效,获益持久——即使患者的病情在这之后再出现进展。

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至于nivolumab治疗的长期安全性,研究人员也对这四项临床研究的数据做了分析。总体而言,患者对nivolumab耐受良好,在随后的随访数据中,没有发现新的不良反应事件。而且,不良反应事件主要发生在第一年,以后逐年下降,且最主要的不良反应为疲劳。

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“这些结果是对大量经治晚期非小细胞肺癌患者分析后产生的,首次揭示了患者对nivolumab的响应情况与此后多年的生存获益相关?!笨吹秸庀钛芯康氖葜?,杜克癌症研究所癌症免疫疗法中心主任Scott Antonia评论道12,“由于此类患者之前的五年生存率仅为5%,因此,该长期生存汇总分析结果显得更有意义!”

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奇点糕想说的是,自2015年nivolumab被美国FDA批准用于转移性NSCLC二线治疗以来,它就不断给我们带来惊喜。去年6月,nivolumab也被中国国家药品监督管理局批准,以全球最低的价格开启中国的免疫治疗时代。

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甚至去年nivolumab还没在国内上市时,它就因其充分的证据被纳入2018版CSCO原发性肺癌诊疗指南,作为无驱动基因NSCLC二线治疗的III级推荐(1类证据)。而就在上周刚刚发布的2019年CSCO指南中,nivolumab的推荐等级被上调为Ⅰ级推荐,证据等级为1A类。

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总而言之,这个大样本量、长期随访的“megacurve超级曲线”研究让我们看到,相比于多西他赛化疗,患者从nivolumab治疗中获得的益处更持久。

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更重要的是,本研究还发现,只要治疗后患者的病情保持稳定就有望长期获益,这在一定的程度上颠覆了传统肿瘤疗效评价方式。

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无论如何,nivolumab作为晚期NSCLC患者化疗后进展的标准治疗,在未来会为更多患者带来长期生存的希望。

郑恩智


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发布时间:01:32:13



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滴滴代驾司机工作时身亡 保险却从120万变1万

原标题:滴滴代驾司机工作期间身亡,120万保单变成了1万?

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今年8月,一位湖南滴滴代驾司机在接单路上发生交通意外去世后,司机家属发现,此前在滴滴公司培训时,承诺的120万元保险,变成了120万元“保障”,补偿也从全额变成了“在肇事者赔偿后再进行赔偿”。家属想找滴滴公司要保单,却只有一张模糊的集体保险保单,金额也从原本宣称的120万变成了1万。

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对此滴滴湖南分公司表示,他们只是居间的信息服务商,当年代驾司机的合同并不是和他们签署的,而滴滴总公司则回复称,120万肯定会给,只要死者家属把交通事故责任认定书给滴滴就能领取,但是家属并不配合。

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8月12号凌晨两点二十四分,滴滴代驾司机王灿倒在了长沙市雨花区车站南路上,在王灿司机端的APP上可以看到,当时距离他零点四十分接的最后一单,不超过2小时。当天,王灿抢救无效死亡,年仅29岁,死时身穿滴滴代驾工作服。长沙市公安局交通警察支队认定肇事方承担全部责任,王灿不承担事故责任。

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王灿是在提供劳务的过程中死亡,根据法律规定,雇员在从事雇佣活动中遭受人身损害,雇主应当承担赔偿责任。王灿的妻子王婷认为,王灿生前作为滴滴公司网络平台上的代驾司机,在工作中出了意外,滴滴公司应该负有一定的赔偿责任。当王婷去找滴滴公司时,负责人先告诉她滴滴平台最多出于人道主义赔偿3万,之后升到10万,最后变成30万。

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王婷:长沙那个代驾人员负责人就是一个姓张的张总。就是联系我们,他就开始态度很强烈地告诉我,现在王灿这个事件跟他们平台是没有任何关系的。他们顶多就是出于人道主义,就是赔付国家一个最高的标准30080块钱。

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而滴滴湖南分公司一位负责人认为,代驾司机和是滴滴平台之间只是居间服务关系,承担的是垫付责任。

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这边的话滴滴代驾平台只负责发布信息,(笑八仙之吕洞宾传奇_新闻阅读资讯网和)他们(代驾司机)的关系的话应该是居间服务的关系。我方的意见如下,就是一个垫付责任,现在如果那个肇事方没有赔的话我就垫付,有赔的话那我就不承担任何责任。就是可能表示一点人道主义,给你一点精神安慰。反正就是这个意思。

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王灿明明是上班时出的事,怎么变成了“人道主义”赔偿了呢?

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此外,一些代驾司机表示滴滴在他们做的每一单中,都抽取了2.35元的保障金,按照APP上的意外伤害保障计划赔付,意外身故最高赔付120万。王灿在一共在滴滴平台接了1573单,每笔订单都抽取了2.35元的保障金,一共抽取了将近3696元的保障费用。

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不少代驾司机表示,此前入职时通过滴滴APP查看时,滴滴向司机承诺的是“意外伤害赔付流程”,之后再看,就变成了“人身伤害保障计划”,王婷质疑,保险怎么变成了保障?

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王婷:有很多滴滴代驾司机就告诉我,因为他们向代驾司机宣传的,就汽枪结构_新闻阅读资讯网是给他们每个人都买了保险,因为在他们做的每一张里面都抽取了2.35元买保险的,最高的赔付人身意外伤害以及那个身故的话就是120万。

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然而等事故发生后,王婷找到滴滴公司和保险公司,保险却从120万变成了1万:

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他说我们是找平安公司承保的,那个意外死亡的话就是1万块钱。我就问他要那个保单,过了三四天之后,就给了我一张很模糊不清的那个复印件的一个保单,确实滴滴公司给每一位代驾员工买的就是一个集体险,具体这个意外身故的话真的只有1万块钱。要我们自己去找保险公司。

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滴滴代驾司机们在王灿出事之后才发现,每单中抽取的2.35保障金不是全部用来买保险的,而是保障计划的一部分,至于买的是什么保险,买了多少钱,保障金用来保障什么,他们完全不清楚,代驾司机罗师傅告诉记者,当他们向滴滴公司问起,自己被扣的钱究竟去哪里时,被告知,是商业机密:

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记者:你们那个2块3毛5,他们有没有说是用来干嘛的吗?

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代驾司机罗师傅:他们跟我们说是给我们买了保险,保障的是120万。

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记者:他们当初承诺的对吧?还是现在说的?

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代驾司机罗师傅:对,当初承诺的。我们问他们要这个2块3毛5的保单,他们说这个保单是商业机密,就是说不能给我们看,包括家属也是一样的,也不能看。他也没有明确的回答,买了还是没买。

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最开始给我们的那个滴滴的那个网上的保单啊,那个保单上面就开始是写着保险,那个现在是改成保障计划。

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根据2016年的多家媒体报道,滴滴代驾与平安保险,推出代驾司机意外伤害险,滴滴代驾司机上线登陆司机端,就能享受保险保障。在滴滴代驾红包分享中,也写的是:“百万保险护德云社票价_新闻阅读资讯网航,专业司机接驾,滴滴一下,代驾回家!”,

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王婷和罗师傅们不明白,当年说的是百万保险,怎么如今变成保障了呢?滴滴公司到底给代驾司机缴纳保险了吗?在与王婷的交涉中,滴滴公司一位工作人员表示,2.35元不是保险,是120万的限额赔付保障计划,tickle漫画_新闻阅读资讯网而醉驾的肇事方一旦赔付超过120万,滴滴的保障计划并不进行赔付,只有人道关怀:

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滴滴负责人:2块3毛5不是说全部用来买保险的,我们用来对全体司机有一个保障计划的,120万的保障计划他不是意外险定额给付的一个保险,是限额给付的,这个计算保准就是按照人身损害的赔偿标准进行计算,然后通过事故责任进行比例承担的一个保障计划。如果肇事方无能力或者少支付的部分就由保障计划来补充保障。

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王婷:如果有能力的话,一分钱不用赔吗?

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滴滴负责人:如果有能力的话我们可能是关怀的人道救援。

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对于赔偿问题,滴滴总部相关负责人向记者表示,保险流程一直在走,但是需要家属配合提供事故责任认定书,120万的赔偿是要走流程的,只要家属提供责任认定书,就可以赔付。但目前家属并不配合。

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对于司机对此前介绍的理解不同,这位负责人解释称,“保险”和“保障计划”可能在不同的工作人员跟代驾司机沟通的时候表达有不一样,保障的本质是一致的,代驾司机在服务过程中出了问题,按照规定准备材料走流程就行,都会有保障。

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对于滴滴的解释,王婷表示不认同,她从来没收到过要看责任书的要求,一开始滴滴公司的态度是,没有赔偿,在一步步的要求下,才变成了“人道主义赔偿”:

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没有,他们没有向我提出这个要求,第一次跟我讲就是一个简单的合作关系,那他们没有任何的责任去赔偿,就是一个人道主义,到现在他们今天过来了,又跟我讲他们的人道主义就增加了30万。

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华东政法大学法律学院副院长陈越峰表示,滴滴平台收取了代驾司机的费用,不仅仅是简单地提供信息。代驾司机发生意外,滴滴平台要承担一定的责任,而保障计划的具体内容也应该提前让代驾司机了解清楚。

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陈越峰:它把这个代驾司机接入到它的平台,按照他的价格,按照他的服务协议进行服务,它进行考核奖励。那个时候他已经绝对不止是一个居间服务之间信息服务合同了,他提供的也不只是一个信息撮合的这个工作了。它一定是有相对应责任的,只不过这个责任是直接的赔偿责任,恰伊娜_新闻阅读资讯网或者是工伤认定的,还是连带责任或者补充责任,它会根据具体的法律关系来处理的。

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对于事发后,代驾司机家属找到滴滴公司要求查看保险合同、理清司机与滴滴公司之间关系的问题,陈越峰认为,对于纠纷,家属可以通过法律途径解决:

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(滴滴收了)保障金这就不是人道(补偿)了。他是平台企业,他需要承担相应责任的。代驾司机及其家属是有权利要求查看购买的保险单的,你给我买的,怎么成了商业机密了呢?实际上不是出了事情之后才看,而是从一买了之后就要把相关信息分享给(代驾司机)。直接起诉它,最后让法院来判断到底这里应当承担什么责任,法院也会向它示明的。

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来源:中国之声《新闻纵横》

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记者:任梦岩\xa0谁动了朕的废后下载_新闻阅读资讯网邓文辉

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责任编辑:桂强


[责任编辑: 公扁帝成]

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